位阻调控的选择性脱氟官能团化：可控合成单氟烯基修饰的中型杂环内酰胺及内酯

中型杂环内酰胺和内酯是许多天然产物与生物活性分子的核心结构，在复杂分子的合成中有重要作用（图1，a）。由于缺少普遍、有效的方法来识别氨基酸或其他原材料中的不同杂原子亲核位点，例如X-H（X = N, O）基团，所以，在构建这些内酰胺或者内酯结构过程中，需要进行多次的保护与脱保护步骤。此外，将氟原子引入生物活性分子中可以增强这些分子的亲脂性、膜穿透性以及代谢稳定性。特别是，单氟烯基基团不仅被认为是酰胺基的生物电子等排体，而且还可以作为羰基的不可异构等排体（图1，b）。因此，开发实用的方法合成新型单氟烯基修饰的中型杂环内酰胺及内酯具有很大的吸引力。

图1. 中型杂环内酰胺和内酯和氟代烯烃

（来源：Science China Chemistry）

三氟甲基中C(sp³)-F键的活化官能团化可用于构建具有挑战性的、难合成的含氟分子。然而，由于C-F键的高解离能、三个氟原子的屏蔽效应，使得实现三氟甲基中C(sp³)-F键的可控活化仍然具有非常大的挑战。三氟甲基取代烯烃作为一类简单易得的原材料，已被用于C-F键活化合成单氟烯烃衍生物的转化中。就该类化合物转化的区域选择性而言，因为三氟甲基基团具有强的吸电子效应，降低了邻位烯基双键的LUMO轨道能量，因此在合成单氟烯基修饰的环状化合物过程中，通常优先进行γ-选择性脱氟官能团化，再进行分子内脱氟环化（图2，a）。在此过程中，亲核试剂亲核性能决定了它们的化学选择性。最近，华南理工大学竺传乐研究小组报道了一例三氟甲基取代烯烃与两分子相同胺亲核试剂通过ipso-脱氟胺化引发的1,3-双胺化反应，构建了一系列单氟烯基修饰的非环状1,3-二胺化合物（图2，b）。基于该研究小组对三氟甲基取代烯烃中三氟甲基连续C-F键活化官能团化反应的探索，作者设想通过三氟甲基中连续断裂的不同C-F键键能来区分氨基醇以及二胺化合物的不同亲核杂原子位点。在这样的研究背景和思路下，作者报道了一例位阻控制的ipso-脱氟胺化和ipso-脱氟氧化分别引发的三氟甲基取代烯烃与氨基醇和二胺化合物的脱氟环化反应，构建了各种单氟烯基修饰的中型杂环内酰胺及内酯化合物（图2，c）。该反应成功的关键是三氟甲基取代烯烃与氨基醇的亲核杂原子位点的空间位阻调控了ipso-选择性脱氟官能团化启动反应的优先次序，这控制了反应的选择性。相关成果近期在线发表于Science China Chemistry（DOI: 10.1007/s11426-021-1135-8）。

图2. 杂原子亲核试剂与三氟甲基取代烯烃的位点选择性脱氟转化反应

（来源：Science China Chemistry）

首先，作者通过筛选确定了最佳反应条件：以氨基醇1a作为双亲核试剂，以4当量的叔丁醇锂作为碱，N,N-二甲基亚砜作为溶剂，40 ℃条件下反应12小时，以67%的分离产率得到目标产物3aa，但只检测到痕量的产物4aa（图3）。

图3. 反应条件优化

（来源：Science China Chemistry）

在最优反应条件下，作者首先考察了三氟甲基烯烃底物的适用范围（图4）。研究发现，各种含吸、供电子基团的2-芳基取代三氟甲基烯烃都适用于该反应体系。值得注意的是，在苯环上的三氟甲基能够完全保留（3ae），说明反应具有很好的化学选择性。含有杂环取代的三氟甲基烯烃也能顺利得到单氟烯基修饰的内酰胺目标产物。遗憾的是，2-苄基或者2-溴取代三氟甲基烯烃，或者內烯不能得到相应的产物。

图4. 三氟甲基烯烃底物的拓展

（来源：Science China Chemistry）

随后，作者又考察了氨基醇亲核试剂的适用范围（图5）。该反应体系同样适用于带有各种取代基的具有仲胺/伯醇基团的氨基醇类化合物。带有不同N-保护基的氨基醇底物也能得到目标产物（3fa）。产物3fa的结构也通过X射线单晶衍射分析得以证实。有趣的是，氨基醇底物1g以75%的总分离收率得到混合产物（3ga:4ga = 1:0.8)。八元杂环产物3ha以及3jb可通过柱层析分离。这说明，此类原位脱氟启动环化反应的选择性是可调控的。

图5. 氨基醇底物拓展

（来源：Science China Chemistry）

进一步的，作者探索了具有更小空间位阻但更高反应活性的2-炔基取代三氟甲基烯烃对该反应选择性的影响（图6）。令人意外的是，反应没有获得单氟烯基修饰的内酰胺产物，反而是得到了通过ipso-脱氟氧化引发的单氟烯基修饰的内酯产物。同样，在以具有N-保护的伯胺/大位阻仲醇基团的1n为模板底物条件下，得到了也是单氟烯基修饰的内酯产物（图7）。随后，在氢氧化锂作为碱的条件下，作者对三氟甲基烯烃以及各种氨基醇化合物进行了适用性考察，这些底物都能以中等到较好的产率得到相应的内酯产物。

图6. 合成单氟烯基修饰的内酯衍生物反应的氨基醇底物拓展

（来源：Science China Chemistry）

图7. 合成单氟烯基修饰的内酯衍生物反应的烯烃底物拓展

（来源：Science China Chemistry）

随后，作者又探索了二胺亲核试剂与三氟甲基烯烃的脱氟环化反应（图8）。对称的1,2-，1,3-，1,4-二胺亲核试剂在碳酸铯作为碱的条件下，能以较好的收率得到相应的单氟烯基修饰的七元、八元、九元环内酰胺。对于非对称的1,2-和1,3-二胺试剂也能很好的兼容，以较高的收率得到吲哚稠环类化合物，这类化合物与一些生物活性分子具有相同的骨架结构。

图8. 二胺亲核试剂底物拓展

（来源：Science China Chemistry）

在产物的转化应用中，作者发现这些获得的单氟烯基修饰的环状化合物能直接转化成相应的内酰胺以及内酯化合物（图9）。值得注意的是，这个转化是专一选择性的，因为只获得了一种非对映异构体。产物内酯9nm的结构也通过X-射线单晶衍射证实。

图9. 内酰胺与内酯的合成

（来源：Science China Chemistry）

为了研究这个位阻控制脱氟官能团化反应的机理，作者进行了以下控制性实验（图10）。底物13a在标准反应条件下与α-三氟甲基苯乙烯2a反应，能以40%的分离收率得到ipso-选择性脱氟胺化的产物14aa。另外，底物13b在标准反应条件下与α-三氟甲基苯乙烯2a反应，能以40%的分离收率得到完全脱氟的产物酯14ba，结构表明该反应是由ipso-脱氟氧化引发的过程。

图10. 控制性实验

（来源：Science China Chemistry）

基于以上实验结果以及该课题组以前的研究作者提出了可能的反应机理（图11）。位阻调控原位脱氟启动反应的位点选择性，进而调控反应的选择性。

图11. 可能的反应机理

（来源：Science China Chemistry）

硕士生曾浩为文章的第一作者，竺传乐教授为通讯作者。本文以“Steric-switched defluorofunctionalization selectivity: controlled synthesis of monofluoroalkene-masked medium-sized heterocyclic lactams and lactones”为题发表在 Sci. China Chem., 2021，本文作者为：Hao Zeng, Hengyuan Li, Huanfeng Jiang, Chuanle Zhu。

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